Une évaluation de la pharmacocinétique de la nicotine et des effets subjectifs du système de tabac chauffé par pulsation par rapport aux cigarettes

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 9037 (2023) Citer cet article

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L'apport de nicotine et les effets subjectifs sont des déterminants de la capacité des produits du tabac potentiellement moins nocifs tels que les produits du tabac chauffés (HTP) à aider les fumeurs adultes à abandonner la cigarette, et donc à contribuer à la réduction des méfaits du tabac. Cette étude clinique ouverte, randomisée, croisée, menée auprès de 24 fumeurs adultes en bonne santé, a évalué la pharmacocinétique de la nicotine et les effets subjectifs du système de tabac chauffé Pulze (HTS ; dispositif Pulze HTP et trois variantes de bâton iD : Intense American Blend, Regular American Blend et Regular Menthol) par rapport aux cigarettes de marque habituelle des sujets (UBC). La Cmax et l'ASCt étaient les plus élevées pour l'UBC et significativement plus faibles pour chaque variante de Pulze HTS. La Cmax et l'ASCt étaient significativement plus élevées pour le mélange américain intense par rapport au mélange américain régulier, tandis que l'ASCt était significativement plus élevée pour le mélange américain intense par rapport au menthol régulier. Le Tmax médian était le plus bas (c'est-à-dire que l'administration de nicotine était la plus rapide) pour les cigarettes de marque habituelle des sujets et similaire pour les variantes de bâtonnets iD, bien qu'aucune différence entre les produits n'ait été statistiquement significative. Tous les produits de l'étude ont réduit les envies de fumer ; cet effet était le plus important pour les cigarettes bien qu'il ne soit pas statistiquement significatif. Les scores d'évaluation des produits pour chaque variante de Pulze HTS dans les domaines de la « satisfaction », de la « récompense psychologique » et du « soulagement » étaient similaires et inférieurs à ceux de l'UBC. Ces données démontrent que le Pulze HTS délivre efficacement de la nicotine et génère des effets subjectifs positifs, notamment la satisfaction et une réduction de l'envie de fumer. Cela étaye la conclusion selon laquelle le Pulze HTS peut être une alternative acceptable aux cigarettes pour les fumeurs adultes tout en ayant un risque d'abus inférieur à celui des cigarettes.

Le tabagisme est une cause de maladies graves, notamment le cancer du poumon, les maladies cardiaques et l'emphysème, et est l'une des principales causes de décès évitables1,2,3,4. À l'échelle mondiale, le tabagisme serait responsable de plus de 7 millions de décès par an4. En Europe, bien que la prévalence du tabagisme diminue, le tabagisme représente toujours jusqu'à 25 % de la mortalité toutes causes confondues5 et entraîne environ 700 000 décès chaque année6. Bien que la nicotine contenue dans la fumée de cigarette ne soit pas sans danger, elle n'est pas la principale cause des effets nocifs du tabagisme7. Au lieu de cela, les méfaits liés au tabagisme sont causés par l'inhalation par les fumeurs de substances chimiques toxiques qui se forment au cours des processus de combustion et de pyrolyse du tabac8. Environ 7000 produits chimiques individuels ont été identifiés dans la fumée de cigarette9 et nombre d'entre eux sont liés aux maladies cardiovasculaires, aux maladies respiratoires, au cancer du poumon et à la toxicité pour la reproduction/le développement10. Arrêter de fumer élimine l'exposition aux substances toxiques associées et entraîne la plus grande réduction possible du risque de maladie pour les fumeurs, et est donc la meilleure ligne de conduite que les fumeurs peuvent prendre pour améliorer leur santé2. Cependant, alors que de grandes proportions de fumeurs déclarent avoir l'intention d'arrêter de fumer, seul un faible pourcentage parvient à arrêter de fumer chaque année11,12,13.

En 2001, l'US Institute of Medicine a publié le rapport « Clearing the Smoke », dans lequel il était proposé que « pour de nombreuses maladies attribuables à l'usage du tabac, il est possible de réduire le risque de maladie en réduisant l'exposition aux substances toxiques du tabac »14,15. Cela a jeté les bases de la réduction des méfaits du tabac (THR), qui repose sur le principe fondamental selon lequel les effets du tabagisme sur la santé au niveau individuel et au niveau de la population peuvent être réduits par le développement de nouveaux produits à base de nicotine et de tabac et l'accès des fumeurs à ceux-ci. qui délivrent de la nicotine mais en présence réduite, ou en l'absence, des substances chimiques responsables des maladies liées au tabagisme. Visant particulièrement les fumeurs adultes qui ne sont pas intéressés ou qui ne veulent pas arrêter de fumer16, le soutien en faveur d'une approche de réduction des substances toxiques pour la PTH est en augmentation. De nombreux organismes de santé publique, dont le UK Office for Health Improvement and Disparities (anciennement Public Health England)17, le UK Royal College of Physicians16, le gouvernement du Canada18 et le ministère de la Santé de la Nouvelle-Zélande19, préconisent désormais une approche de réduction des substances toxiques en matière de PTH .

Les produits du tabac chauffés (HTP) chauffent généralement électriquement le tabac à des températures nettement inférieures à celles qui provoquent la pyrolyse et la combustion dans les cigarettes combustibles20,21,22,23. Cet échauffement électrique provoque la formation d'un aérosol inhalable qui contient de la nicotine24. Cependant, les aérosols des HTP contiennent des niveaux significativement moins nombreux et inférieurs de produits chimiques nocifs que ceux trouvés dans la fumée de cigarette25,26,27,28,29. Un certain nombre d'études cliniques examinant l'exposition aux substances toxiques ont démontré une réduction significative de l'exposition aux substances toxiques liées aux maladies cardiovasculaires, aux maladies respiratoires et à la toxicité pour la reproduction/le développement chez les fumeurs qui passent aux PTH30,31,32,33,34,35,36,37 ,38. De plus, ces expositions réduites aux substances toxiques chez les nouveaux fumeurs sont associées à des changements favorables dans les biomarqueurs de dommages potentiels, y compris ceux indiquant un risque de maladie cardiovasculaire, de maladie respiratoire, d'inflammation/de stress oxydatif et de cancer du poumon31,33,39,40,41,42. Cela fournit la preuve du potentiel significatif de réduction des méfaits des PTH et du rôle qu'ils peuvent jouer en apportant une contribution significative aux stratégies de PTH. Cependant, une exposition réduite aux substances toxiques n'est qu'un attribut qui peut déterminer le potentiel de réduction des méfaits des HTP. Il est important de noter que si le potentiel de réduction des méfaits d'un HTP doit être maximisé, une exposition réduite doit être associée à une absorption de HTP par un nombre suffisant de fumeurs adultes qui, autrement, continueraient à fumer des cigarettes. Il a été suggéré pour les alternatives au tabagisme, telles que les systèmes électroniques d'administration de nicotine (ENDS) et les HTP, que l'administration de nicotine et les effets subjectifs tels que la satisfaction, le goût et la réduction des symptômes de sevrage sont des facteurs importants, parallèlement à leur capacité à reproduire certains des rituels/ signaux sensoriels associés à la cigarette, pour déterminer leur capacité à faciliter l'abandon du tabac par les fumeurs43,44,45,46,47,48. À l'appui de l'association entre l'apport de nicotine, le changement et la réduction des méfaits, l'augmentation de la concentration de nicotine dans un e-liquide d'un ENDS est associée à la fois à une augmentation de l'apport de nicotine44 et à des taux plus élevés d'abandon de la cigarette49.

Les réductions de l'exposition aux substances toxiques et les changements qui en résultent dans le risque de maladie chez les fumeurs passant à l'utilisation de PTH ont été bien décrits dans la littérature. Cependant, malgré l'importance de l'apport de nicotine, ainsi que des effets subjectifs positifs, pour fournir une alternative acceptable aux cigarettes pour les fumeurs adultes et donc pour soutenir la THR, on en sait beaucoup moins sur l'apport de nicotine à partir des PTH disponibles dans le commerce. Le système de tabac chauffé Pulze (HTS), qui comprend le dispositif Pulze HTP et les bâtonnets iD, est un nouveau produit du tabac qui chauffe électriquement un bâtonnet consommable contenant du tabac reconstitué à une température interne maximale moyenne de 245 °C, sensiblement en dessous du point de combustion du tabac. En raison de la faible température de fonctionnement de l'appareil Pulze HTS, les niveaux d'émission d'un certain nombre de substances toxiques sont nettement inférieurs à ceux trouvés dans la fumée de cigarette25, bien que ces résultats proviennent d'une version prototype antérieure des bâtons d'identification. Dans cet article, les résultats sont présentés à partir d'une évaluation de la pharmacocinétique de la nicotine et des effets subjectifs de trois variantes différentes (Intense American Blend, Regular American Blend et Regular Menthol) de bâtonnets iD utilisés avec le Pulze HTS. Ces données sont utilisées pour évaluer si ces attributs contribuent à l'acceptabilité probable du Pulze HTS parmi les fumeurs adultes et donc pour établir le potentiel THR du Pulze HTS.

De brefs détails démographiques des 24 sujets de la population de sécurité sont fournis dans le tableau 1, à la fois pour chaque séquence de randomisation et globalement. Cinquante-huit pour cent des sujets étaient des hommes, et tous les sujets étaient blancs et non d'origine hispanique/latino. Aucune différence démographique majeure n'a été observée entre les groupes de séquence de randomisation, bien que l'âge moyen et le nombre d'années de tabagisme des sujets dans l'un des groupes de séquence de produits aient été inférieurs à ceux des 3 autres groupes (Tableau 1). Sur les 24 sujets, 23 fumaient des cigarettes sans menthol comme marque habituelle de cigarettes et un seul sujet fumait des cigarettes au menthol.

Avant le début des séances de bouffées contrôlées et après 12 h d'abstinence de tout produit contenant du tabac ou de la nicotine, la concentration plasmatique moyenne non corrigée de nicotine était de 1,13 ng/ml (écart-type [ET] 0,773 ng/ml, minimum 0,1 ng/ml, maximum 4,56 ng/ml, médiane 0,987 ng/ml). Lors de l'utilisation de l'un des produits à l'étude lors des séances d'utilisation contrôlée (bouffées prises à des intervalles de 30 s avec des bouffées d'une durée de 3 s), les taux plasmatiques de nicotine ont augmenté rapidement (Fig. 1). En moyenne, au cours de la session d'utilisation contrôlée, les sujets ont tiré entre 8,3 et 8,5 bouffées sur chacune des variantes de bâton iD et 9,8 bouffées sur leurs cigarettes de marque habituelles (tableau supplémentaire 1).

Concentrations plasmatiques de nicotine ajustées au départ (supérieures) et envie de fumer (inférieure) au fil du temps après l'utilisation contrôlée du produit dans la population des résultats. N = 23–24 dans chaque cas. Les points de données sont des moyennes arithmétiques pour chaque produit à chaque instant. Les barres d'erreur ont été supprimées pour plus de clarté ; pour les estimations de variabilité, se reporter aux tableaux 2 et 4. Échelle analogique visuelle VAS, système de tabac chauffé HTS.

La concentration plasmatique maximale moyenne de nicotine (Cmax) et les valeurs d'ASC étaient les plus élevées pour les cigarettes de marque habituelle et inférieures pour chacune des variantes de bâtonnets iD utilisées avec le Pulze HTS (Intense American Blend, Regular American Blend et Regular Menthol ; Tableau 2) ; les analyses statistiques ont montré que la Cmax et l'ASCt pour chaque variante de Pulze HTS étaient significativement inférieures à celles des cigarettes de marque habituelles des sujets (tableau 3). De plus, la Cmax et l'ASCt étaient significativement plus élevées pour le mélange américain intense par rapport au mélange américain régulier, tandis que l'ASCt (mais pas la Cmax) était significativement plus élevée pour le mélange américain intense par rapport au menthol régulier. Aucune différence significative n'a été observée pour la Cmax ou l'ASCt entre Regular American Blend et Regular Menthol (Tableau 3).

Parmi les variantes de stick Pulze HTS iD, le temps médian nécessaire pour atteindre la concentration maximale de nicotine dans le plasma (Tmax ; tableau 2) était le plus élevé pour Regular American Blend (7,084 min), légèrement inférieur pour Regular Menthol (6,942 min) et le plus bas pour Intense Mélange américain (6.000 min). Le Tmax médian pour les cigarettes de marque habituelle des sujets était de 6,250 min (tableau 2). Les analyses statistiques des différences entre les produits de l'étude pour les valeurs Tmax sont fournies dans le tableau supplémentaire 2 ; les différences entre les produits n'étaient statistiquement significatives pour aucune comparaison.

L'envie de fumer une cigarette a été évaluée avant l'utilisation du produit à l'étude et à différents moments après l'utilisation du produit à l'aide d'un questionnaire à un seul élément avec les réponses des sujets à la question « Quelle est votre envie de fumer en ce moment ? » fournies sur un EVA de 100 mm allant de "Pas du tout" à "Extrême". Les scores EVA moyens de base (avant l'utilisation du produit à l'étude) variaient de 57,8 à 64,2 pour tous les produits, et les données descriptives des scores EVA moyens après l'utilisation du produit sont présentées dans le tableau 4. L'utilisation de tous les produits à l'étude a entraîné des réductions robustes de l'envie de fumer (Fig. . 1). La variation maximale moyenne de l'envie de fumer (Emax) était la plus élevée pour les cigarettes de marque habituelle des sujets (49,8 ± 30,10) et environ 20 à 30 % inférieure pour chacune des variantes de Pulze HTS (intervalle de 32,9 ± 27,13 à 40,3 ± 25,75). Cependant, des différences statistiquement significatives dans les valeurs Emax entre les produits n'ont été observées que pour la comparaison des cigarettes Regular American Blend et des cigarettes de marque habituelles des sujets, et non pour aucune autre comparaison (tableau 5). Le moment du changement maximal de l'envie de fumer (TEmax) était similaire dans tous les produits de l'étude, tandis que l'AUEC0–240 moyenne (aire sous la courbe effet-temps de zéro à 240 min) était la plus élevée pour les cigarettes de marque habituelle des sujets, plus faible pour Intense American Blend et le plus bas pour Regular American Blend et Regular Menthol (tableau 4). Cependant, aucune différence statistiquement significative d'AUEC0–240 n'a été observée entre les produits de l'étude individuels (tableau 5).

Les scores PES sont présentés dans le tableau 6. Sur une échelle de 1 à 7, 1 étant « pas du tout » et 7 étant « extrêmement », les scores moyens globaux d'évaluation des produits pour chacune des variantes de Pulze HTS dans le domaine de la « satisfaction » variait de 2,49 à 3,18, avec un score légèrement supérieur de 4,43 pour les cigarettes de marque habituelle des sujets. De même, dans les domaines de la récompense psychologique, du soulagement, de la facilité d'utilisation et du confort d'utilisation en public, les valeurs moyennes étaient les plus élevées pour les cigarettes de marque habituelle des sujets et légèrement inférieures et comparables pour chacune des variantes de Pulze HTS (tableau 6). Pour l'aversion, les valeurs moyennes étaient les plus élevées pour les cigarettes de marque habituelle des sujets et Intense American Blend et les plus faibles pour Regular American Blend et Regular Menthol. Pour les problèmes de dépendance, la valeur moyenne la plus élevée était pour les cigarettes de marque habituelle et environ 50 % inférieure, et comparable, pour chacune des variantes de Pulze HTS.

En ce qui concerne l'intention d'utiliser à nouveau le produit, 13 %, 17 % et 13 % des sujets ont exprimé une probabilité positive (évaluée comme une note sur l'EVA entre le point médian et « ce serait certainement le cas ») d'utiliser le Pulze HTS avec l'iD Intense Le stick American Blend, le stick iD Regular American Blend et le stick iD Regular Menthol, respectivement, contre 48% des sujets qui ont exprimé une probabilité positive d'utiliser à nouveau leurs cigarettes de marque habituelles. Dans l'ensemble, les scores EVA bruts moyens pour l'intention d'utiliser à nouveau le produit variaient de 25,0 à 26,0 (0 = certainement pas et 100 = certainement) pour les variantes Pulze HTS, avec un score plus élevé de 51,3 pour les cigarettes de marque habituelle des sujets.

Aucun EIG n'a été signalé dans cette étude et aucun sujet n'a été abandonné en raison d'EI. Au cours de la période d'essai du produit au jour -1, au cours de laquelle les sujets étaient autorisés à utiliser un seul iD de leur choix avec le Pulze HTS, un EI léger (étourdissements) a été signalé par un (4 %) sujet. L'investigateur a considéré que cet événement n'était pas lié à l'utilisation du produit à l'étude. Dans l'ensemble, les EI ont été rarement signalés dans cette étude, avec six EI signalés par cinq (21 %) sujets après la randomisation du produit de l'étude. La douleur au site du cathéter a été signalée trois fois par trois sujets (13 %) et les EI restants (constipation, étourdissements et douleurs cervicales) ont été signalés par un sujet (4 %) chacun. Les événements de constipation et d'étourdissements étaient d'intensité modérée, et les événements de douleur au site du cathéter et de douleur au cou étaient légers. L'investigateur a considéré que tous les EI étaient peu ou pas liés au produit à l'étude.

Les signes vitaux moyens (fréquence cardiaque et tension artérielle) sont restés dans les limites normales à tous les moments de l'étude, avec un changement minimal par rapport au départ. Il n'y avait pas de signes vitaux individuels cliniquement significatifs dans cette étude.

La pierre angulaire de la THR est le principe selon lequel les méfaits associés au tabagisme, tant au niveau individuel qu'au niveau de la population, peuvent être réduits en offrant aux fumeurs adultes des alternatives aux cigarettes qui libèrent de la nicotine mais avec des niveaux inférieurs de produits chimiques nocifs présents dans la fumée de cigarette14, 15,16. L'acceptabilité des nouveaux produits du tabac et de la nicotine par les fumeurs adultes est un facteur important de la probabilité qu'un produit donné aide les fumeurs, qui autrement continueraient à fumer, à abandonner la cigarette. L'acceptabilité elle-même est motivée par deux facteurs principaux ; le premier facteur est l'apport de nicotine, et il est généralement considéré qu'un apport de nicotine plus semblable à celui d'une cigarette est important pour l'adoption de nouveaux produits du tabac, y compris les ENDS et les HTP, leur utilisation continue et la prévention de la rechute à la cigarette43,44,45,46 ,47. Deuxièmement, les effets subjectifs contribuent fortement à l'acceptabilité. Les effets subjectifs peuvent inclure des effets positifs tels que la satisfaction et le goût50,51, ainsi que le soulagement des effets négatifs tels que les envies de fumer/envies de fumer52 et les symptômes de sevrage53. Compte tenu de la centralité de l'apport de nicotine et des effets subjectifs dans la détermination du potentiel THR des produits du tabac non combustibles, y compris les HTP, cet article rapporte une étude clinique conçue pour évaluer la pharmacocinétique de la nicotine et diverses mesures des effets subjectifs chez les fumeurs adultes lorsqu'ils ont utilisé trois variantes différentes de iD bâtonnets de tabac avec le Pulze HTS. En ce qui concerne la pharmacocinétique de la nicotine, l'utilisation des trois variantes de bâtonnets d'identification utilisés avec le Pulze HTS dans des conditions contrôlées a provoqué l'administration de nicotine, et il n'y avait aucune différence dans l'administration de nicotine entre les variantes comparables de bâtonnets d'identification mentholés et non mentholés (tabac). Comme on pouvait s'y attendre, il y avait des preuves d'un effet dose-réponse avec des niveaux plus élevés de nicotine dans le plasma sanguin (en termes de Cmax et d'ASC) observés lorsque les sujets utilisaient des bâtonnets iD Intense American Blend (qui ont un aérosol par bâtonnet plus élevé). rendement en nicotine) par rapport aux sticks iD Regular American Blend et aux sticks iD Regular Menthol ; un tel effet dose-dépendant a déjà été rapporté pour d'autres HTP54. L'apport de nicotine était toutefois statistiquement significativement différent, encore une fois en termes de Cmax et d'ASC, de l'apport de nicotine de la marque habituelle de cigarettes des sujets. Le Tmax médian était le plus bas (c'est-à-dire que l'administration de nicotine était la plus rapide) pour les cigarettes de marque habituelle des sujets et similaire pour les variantes de bâtonnets iD, bien qu'aucune différence entre les produits n'ait été statistiquement significative. Il est à noter cependant qu'il y avait un degré élevé de variabilité du Tmax dans tous les produits de l'étude, et également que les valeurs médianes de Tmax étaient similaires dans tous les produits de l'étude.

En ce qui concerne les effets subjectifs, l'utilisation de chacun des bâtons iD utilisés avec le Pulze HTS a provoqué des réductions de l'envie de fumer des cigarettes, qui, bien qu'environ 20 à 30 % inférieures en ampleur à celle observée lorsque les sujets fumaient des cigarettes, n'étaient significativement différentes de la cigarette que pour la variante de bâton iD Regular American Blend. L'évolution moyenne dans le temps (c'est-à-dire le début) des réductions de l'envie était également similaire dans tous les produits de l'étude, et similaire au début de l'administration de nicotine, la variante de bâton iD Intense American Blend a provoqué la réduction la plus rapide de l'envie de fumer. Les effets subjectifs positifs composites de la satisfaction, de la récompense psychologique et du soulagement sur le PES55 étaient similaires pour toutes les variantes de bâtonnets d'identification et légèrement inférieurs à ceux des cigarettes de marque habituelle. En moyenne, les sujets ont trouvé que les variantes de bâtonnets iD Regular American Blend et Regular Menthol étaient moins agressives que leurs cigarettes de marque habituelles, tandis que la variante de bâtonnets iD Intense American Blend était jugée tout aussi aversive. Il est important de noter que les sujets ont signalé beaucoup moins de craintes de devenir dépendants des bâtons d'identification que de leurs cigarettes de marque habituelles.

Il existe peu d'évaluations des effets subjectifs des HTP rapportées dans la littérature avec lesquelles évaluer nos résultats. Cependant, des études antérieures46,54,56 ont rapporté, comme dans notre étude, de fortes réductions de l'envie de fumer chez les sujets d'études cliniques utilisant différents types de PTH. Contrairement à nos conclusions, en gardant à l'esprit que les comparaisons directes sont difficiles puisque différentes approches de questionnaire ont été utilisées, la différence entre les scores d'appréciation du produit entre les cigarettes et les HTP dans l'une des études précédentes54 était bien supérieure aux différences de scores de satisfaction composites PES entre cigarettes et le Pulze HTS utilisé dans cette étude. Cela suggère que différents HTP avec différentes caractéristiques de chauffage et/ou différentes compositions de bâtonnets de tabac peuvent provoquer des effets subjectifs dissemblables et donc fournir un soutien différent à différents fumeurs qui abandonnent la cigarette. Dans l'ensemble, cependant, nos résultats et ceux d'autres auteurs dans la littérature publiée démontrent que les HTP en général soulagent les envies de fumer et d'autres effets de sevrage et génèrent également des effets subjectifs positifs, qui peuvent tous deux contribuer à leur capacité à aider les fumeurs à abandonner la cigarette. fumer et soutenir THR.

Les résultats de cette étude peuvent également être utilisés pour évaluer la responsabilité relative des abus du Pulze HTS. Le risque d'abus est une mesure composite qui peut être déterminée à partir des évaluations pharmacocinétiques et des effets subjectifs de la nicotine, qui constituent ensemble une évaluation du risque d'abus (potentiel de dépendance) d'un produit contenant du tabac ou de la nicotine43,57. Il a été proposé que le potentiel THR, lorsque l'on considère la capacité des nouveaux produits de la nicotine et du tabac à réduire les méfaits chez les fumeurs adultes actuels, est optimal lorsque le potentiel d'attrait et de dépendance (risque d'abus) est élevé et lorsque la toxicité/nocivité est faible7. À cet égard, posséder au moins un certain degré de potentiel de dépendance est bénéfique puisqu'il permet au nouveau produit de concurrencer les cigarettes et de favoriser l'abandon de la cigarette7,43,58,59. À l'inverse, un potentiel d'abus ou de dépendance trop élevé peut faire en sorte que le nouveau produit présente un risque d'initiation ou de dépendance chez les non-utilisateurs de produits à base de nicotine, en particulier parmi les populations sensibles telles que les jeunes et les jeunes adultes58,59. Lors de l'examen des données présentées dans cet article, les cigarettes de marque habituelle des sujets ont un risque élevé d'abus puisque le tabagisme a provoqué des taux élevés de nicotine dans le sang sur une courte période de temps, ainsi que des effets subjectifs importants tels que la satisfaction et la récompense psychologique. Ceci est cohérent avec la littérature qui suggère que les cigarettes ont le risque d'abus le plus élevé de tous les produits du tabac/nicotine7,60. Chacune des variantes de bâtonnets d'identification a également délivré de la nicotine de manière efficace et avec une vitesse d'apparition de la nicotine (un autre déterminant du risque d'abus)61 comparable à celle des cigarettes, mais le degré de délivrance était nettement inférieur à celui des cigarettes. De même, bien que les variantes Pulze HTS aient réduit les envies de fumer de manière comparable aux cigarettes de marque habituelle des sujets, les effets subjectifs positifs étaient d'une ampleur moindre que ceux causés par la cigarette. Bien que cela ne doive pas être interprété comme le Pulze HTS n'est pas addictif, pris ensemble, ces données suggèrent que chaque variante du Pulze HTS possède un degré de risque d'abus mais que ce risque d'abus est inférieur à celui des cigarettes. De plus, étant donné que la Cmax était plus élevée et que le Tmax était plus court pour le Pulze HTS par rapport aux paramètres pharmacocinétiques rapportés dans les études sur la gomme de thérapie de remplacement de la nicotine (TRN)62,63,64,65 et l'inhalateur Nicorette54, il est probable que le risque d'abus du Pulze HTS se situe quelque part entre les cigarettes et NRT. Cette proposition est conforme à l'échelle de risque relatif des produits contenant de la nicotine7. Dans le contexte de la THR, cette découverte confirme que, même si le Pulze HTS peut être une alternative acceptable à la cigarette qui est satisfaisante pour les fumeurs adultes et peut donc favoriser le changement, le risque d'abus inférieur par rapport aux cigarettes suggère que le Pulze HTS présente probablement moins de un risque d'initiation/d'addiction chez les non-usagers de nicotine que de cigarettes. Une telle conclusion est étayée par des données d'enquête qui démontrent que l'utilisation de HTP chez les non-fumeurs est très rare dans les pays où ils sont actuellement commercialisés66. En résumé, la génération potentielle par le Pulze HTS d'une « rampe de sortie » loin du tabagisme, tout en minimisant la « rampe d'accès » à l'initiation de la consommation de tabac/nicotine, peut servir à améliorer la contribution que le Pulze HTS peut apporter aux stratégies THR .

Les résultats présentés dans cet article doivent être considérés dans le contexte d'un certain nombre de limites. Tout d'abord, cette étude a évalué la pharmacocinétique de la nicotine chez les fumeurs qui utilisaient différentes variantes du Pulze HTS, et les résultats ont été utilisés pour formuler des hypothèses concernant la capacité potentielle du Pulze HTS à agir comme une alternative satisfaisante aux cigarettes et donc à jouer un rôle dans le soutien du THR. . Bien que nous concluions que les profils d'effets pharmacocinétiques et subjectifs du Pulze HTS soutiendront son utilisation comme alternative acceptable à la cigarette, aucune donnée n'est présentée concernant sa capacité réelle à aider les fumeurs à changer. Cependant, les données sur d'autres HTP appuient nos conclusions. Par exemple, une étude récente a révélé que chez les fumeurs adultes invités à passer à l'utilisation du HTP IQOS, les fumeurs ont initialement remplacé IQOS par 59 % de leur consommation quotidienne moyenne de cigarettes, et ce chiffre est passé à 87 % à la fin de l'étude de 3 semaines67 . De plus, dans une étude à plus long terme avec l'IQOS HTP, la moitié des participants à l'étude à qui on a demandé de passer du tabagisme à l'utilisation d'IQOS utilisaient principalement IQOS comme produit du tabac à 6 mois40. Pour le glo HTP, une observance biochimique du passage de la cigarette à l'utilisation de glo a été observée chez 65 % des participants à l'étude à la fin d'une étude de 12 mois33. Notamment, le paramètre pharmacocinétique de la nicotine Cmax, qui a une influence sur l'évaluation du risque d'abus et du potentiel d'un nouveau produit du tabac à remplacer le tabagisme43,44,45,46,47,61, est similaire entre le Pulze HTS et d'autres types de HTP54 ,68. Pris ensemble avec ces données publiées, nos résultats étayent la conclusion selon laquelle le Pulze HTS aura probablement un impact positif sur l'ATH en soutenant soit le déplacement de la cigarette, entraînant une réduction du tabagisme, soit l'abandon complet de la cigarette. Des études sont en cours pour déterminer dans quelle mesure le Pulze HTS réduit la consommation de cigarettes chez les fumeurs qui adoptent son utilisation et seront rapportées dans un futur manuscrit.

Une autre limitation est que cette étude a évalué l'utilisation du Pulze HTS dans un environnement clinique en utilisant un régime de bouffées contrôlées, à un moment donné, et avec seulement une très courte période de familiarisation. Bien que cela n'ait pas été rapporté dans la littérature pour les HTP, pour d'autres produits à base de nicotine inhalée tels que les ENDS, des augmentations de la Cmax ont été rapportées au fil du temps lorsque les utilisateurs passent de l'utilisation initiale à des utilisateurs expérimentés69,70. Cela suggère, au moins pour ENDS, qu'un certain degré de familiarisation ou d'acclimatation se produit après la première utilisation, et cela peut être secondaire au fait que les utilisateurs modifient leur topographie de bouffée au fil du temps70,71. Il est possible que l'acclimatation se produise de la même manière pour les HTP, et donc que les paramètres pharmacocinétiques de la nicotine rapportés dans cet article ne reflètent pas nécessairement ceux qui seraient observés chez un utilisateur habitué de Pulze HTS. Cependant, les augmentations des valeurs de Cmax au fil du temps pour l'utilisation d'ENDS, lorsqu'elles sont évaluées à l'aide de méthodes similaires à celles utilisées dans cette étude Pulze HTS, ont été signalées comme étant inférieures à 25 %69. Par conséquent, notre évaluation du risque d'abus du Pulze HTS par rapport aux cigarettes resterait valable même si des niveaux d'acclimatation similaires se produisaient pour ce produit. De plus, nous avons utilisé les données d'une étude clinique confinée pour évaluer le risque d'abus du Pulze HTS chez les utilisateurs ayant une connaissance limitée de l'utilisation du produit et suivant l'utilisation prescrite d'un seul bâton Pulze iD. Bien que cette approche expérimentale nous permette d'estimer la responsabilité relative de l'abus des différents produits du tabac évalués dans l'étude, la responsabilité absolue de l'abus dans le monde réel peut être différente de celle rapportée dans cette étude clinique.

En conclusion, nos évaluations des effets pharmacocinétiques et subjectifs de trois variantes de stick iD lorsqu'elles sont utilisées avec le Pulze HTS démontrent une administration efficace de nicotine, génèrent des effets subjectifs positifs, notamment la satisfaction, la récompense psychologique et le soulagement, et réduisent l'envie de fumer. Ces résultats étayent la conclusion selon laquelle le Pulze HTS est susceptible d'être une alternative acceptable et satisfaisante aux cigarettes pour les fumeurs adultes qui, autrement, continueraient à fumer et soutiendraient la transition vers l'abandon des cigarettes, et donc que le Pulze HTS a le potentiel d'apporter une contribution significative. à THR. De plus, lorsque nos résultats sont utilisés pour générer une évaluation du risque d'abus, nous concluons que le Pulze HTS a un risque d'abus inférieur à celui des cigarettes. La génération potentielle par le Pulze HTS d'une "bretelle de sortie" loin de la cigarette, tout en minimisant une "bretelle d'accès" pour initier l'usage du tabac/nicotine, sert probablement à améliorer son potentiel THR.

Cette étude clinique ouverte, randomisée, croisée, a reçu un avis favorable (équivalent à une approbation éthique) de l'Office for Research Ethics Committees Northern Ireland (ORECNI) Health and Social Care Research Ethics Committee A (numéro de référence 21/NI/0144) avant pour étudier le début. L'étude a été réalisée conformément aux principes éthiques énoncés dans la Déclaration d'Helsinki et était conforme aux principes et aux exigences du Conseil international pour l'harmonisation des bonnes pratiques cliniques (ICH-GCP), à la directive de l'Union européenne sur les essais cliniques et aux exigences réglementaires locales applicables. . L'étude a été réalisée sur un seul site clinique à Belfast, en Irlande du Nord (Royaume-Uni) et a été enregistrée dans le référentiel ClinicalTrials.gov (NCT05459857). Vingt-quatre (24) fumeurs adultes en bonne santé, hommes et femmes, ont participé à cette étude. Les sujets se sont rendus sur le site de la clinique à deux occasions distinctes : une visite de dépistage et une période de confinement de 5 jours. Après avoir terminé l'étude, un appel téléphonique de suivi a été effectué pour tous les sujets pas plus d'une semaine après la fin de leur période de confinement. Tous les sujets ont fourni un consentement éclairé écrit avant le début de toute procédure d'étude, y compris les évaluations de dépistage.

Au total, 51 sujets ont été sélectionnés pour participer à cette étude ; 27 sujets ont échoué au dépistage ou n'étaient pas nécessaires pour participer à l'étude (c'est-à-dire qu'ils étaient des réserves à l'étude mais n'étaient pas tenus de participer à l'étude). Sur les 24 sujets inscrits, 23 ont terminé l'étude ; un sujet s'est retiré de l'étude pour des raisons personnelles.

Les critères d'inclusion étaient que les sujets étaient des adultes en bonne santé âgés de 21 à 65 ans inclus au moment du dépistage ; avoir déclaré avoir fumé au moins 10 cigarettes combustibles fabriquées (mentholées ou non) par jour (CPD) pendant au moins 12 mois avant le dépistage ; avait une cotinine urinaire ≥ 500 ng/mL lors du dépistage ; avait un niveau de monoxyde de carbone expiré (eCO) > 10 parties par million (ppm) lors du dépistage ; si une femme et en âge de procréer utilisaient au moins une forme de contraception approuvée ; si la femme et en âge de procréer avait subi une procédure de stérilisation au moins 6 mois avant l'enregistrement ou était ménopausée avec aménorrhée (vérifiée en mesurant les taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH)) pendant au moins 1 an avant l'enregistrement ; si un homme non vasectomisé a accepté d'utiliser un préservatif avec spermicide ou de s'abstenir de rapports sexuels pendant la durée de l'étude et jusqu'à 90 jours après l'étude ; si l'homme a accepté de ne pas donner de sperme pendant la durée de l'étude et jusqu'à 90 jours après l'étude ; était disposé à se conformer aux exigences de l'étude, y compris une volonté d'utiliser les PTH de l'étude ; et fourni un consentement volontaire pour participer à cette étude, qui a été documenté par la signature du formulaire de consentement éclairé signé.

Les sujets n'étaient pas autorisés à entrer dans l'étude si des critères d'exclusion étaient remplis. Les principaux critères d'exclusion étaient des antécédents ou la présence d'une maladie ou d'un trouble cliniquement significatif qui, de l'avis de l'investigateur, aurait compromis la sécurité du sujet ou impacté la validité des résultats de l'étude ; avait un résultat anormal cliniquement significatif lors de l'examen physique, des antécédents médicaux, des signes vitaux, de l'électrocardiogramme ou des résultats de laboratoire clinique ; avait une maladie aiguë (par exemple, une infection des voies respiratoires supérieures, une infection virale) nécessitant un traitement dans les 14 jours précédant l'enregistrement ; tension artérielle systolique (TA) < 90 mmHg ou > 150 mmHg, TA diastolique < 40 mmHg ou > 95 mmHg, ou fréquence cardiaque (FC) < 40 bpm ou > 99 bpm au moment du dépistage ; clairance estimée de la créatinine (selon l'équation de Cockcroft Gault) < 70 ml/min au moment du dépistage ; utilisé des médicaments connus pour interagir avec le cytochrome P450 2A6 dans les 3 mois précédant l'enregistrement et tout au long de l'étude ; utilisé des inhalateurs pour traiter toute condition médicale dans les 3 mois précédant l'enregistrement et tout au long de l'étude ; utilisé des médicaments bronchodilatateurs sur ordonnance ou en vente libre (par exemple, des β-agonistes inhalés ou oraux) pour le traitement de toute maladie dans les 12 mois précédant l'enregistrement et tout au long de l'étude ; était allergique ou ne pouvait pas tolérer les agents aromatisants au menthol ; avait utilisé des traitements de sevrage tabagique sur ordonnance, y compris, mais sans s'y limiter, la varénicline (Chantix®) ou le bupropion (Zyban®) dans les 3 mois précédant l'enregistrement ; prévoyait d'arrêter de fumer pendant l'étude ou dans les 3 prochains mois ou reportait une tentative d'arrêt afin de participer à l'étude ; ou avait donné du sang ou des produits sanguins (y compris du plasma), avait une perte de sang importante ou avait reçu du sang total ou une transfusion de produits sanguins dans les 90 jours précédant l'enregistrement.

Le Pulze HTS, qui comprend le dispositif Pulze HTP et les bâtonnets iD, génère un aérosol contenant de la nicotine en chauffant des bâtonnets consommables contenant du tabac reconstitué à l'aide d'un dispositif de chauffage électrique comme source de chauffage. Ce chauffage crée un aérosol inhalable pour délivrer la nicotine via les poumons. L'appareil peut être utilisé dans deux modes différents sélectionnés par l'utilisateur (modes « standard » et « éco ») dans lesquels l'appareil chauffe à des températures de 345 °C et 315 °C, respectivement. Dans cette étude, les sujets n'ont utilisé le Pulze HTP qu'en mode « standard ». Une fois allumé, l'appareil Pulze HTS est opérationnel pendant 4 minutes, ce qui permet aux utilisateurs de prendre environ 8 à 9 bouffées à partir d'une seule clé iD.

Les bâtonnets de tabac contiennent une portion de tabac reconstitué et d'autres composants non-tabac. Trois consommables de test iD (bâtonnets de tabac reconstitués utilisés avec le dispositif Pulze HTS) ont été évalués dans cette étude ; Mélange américain intense, mélange américain régulier et menthol régulier. L'aérosol des sticks Intense et Regular American Blend a un arôme de tabac, tandis que l'aérosol des sticks Regular Menthol a un arôme de menthol en raison de l'inclusion d'un filtre monoacétate aromatisé au menthol à l'extrémité du stick. Le tabac reconstitué dans chacun des consommables Pulze iD utilisés dans cette étude a une spécification cible de 4,6 mg de nicotine par bâtonnet, et différents rendements en aérosol de nicotine sont obtenus grâce à l'utilisation de différents filtres dans chacun des différents consommables iD. Lorsqu'elle est utilisée dans les conditions de bouffées intenses de l'Organisation internationale de normalisation (ISO) (bouffée en forme de cloche de 55 ml sur 2 s avec un intervalle de 30 s entre les bouffées et avec des évents de filtre bloqués)72, la variante Intense American Blend produit un rendement plus élevé de nicotine (rendement moyen de 1,09 mg par bâtonnet) que les variantes Regular American Blend ou Regular Menthol (rendement moyen de 0,64 mg par bâtonnet).

Pour une utilisation comme produit de comparaison, tous les sujets ont fourni leur marque habituelle de cigarette.

Les sujets qui ont terminé les évaluations de sélection de l'étude ont reçu un numéro d'identification de randomisation unique. Par la suite, chaque sujet, sur la base du numéro d'identification, a été affecté à l'utilisation des produits de l'étude selon l'une des quatre séquences de produits, qui ont été préparées par Celerion, Inc. Ces séquences étaient ABCD, BDAC, CADB et DCBA où A est le Pulze HTS avec les bâtonnets iD Intense American Blend, B est le Pulze HTS avec les bâtonnets iD Regular American Blend, C est le Pulze HTS avec les bâtonnets iD Regular Menthol et D est la marque de cigarettes habituelle des sujets.

Cette étude était une étude randomisée, ouverte, croisée, en confinement chez 24 fumeurs de cigarettes hommes et femmes. L'étude a évalué 3 produits d'essai et un comparateur de cigarettes et évalué la pharmacocinétique de la nicotine, les effets subjectifs, la topographie des bouffées et la sécurité du produit. Un aperçu de la conception de l'étude est présenté à la Fig. 2.

Aperçu de la conception de l'étude.

Lors de la visite 1 (dépistage), qui a eu lieu dans les 27 jours précédant les procédures d'étude le jour -1, les sujets ont subi de nombreuses évaluations pour vérifier leur éligibilité à participer à l'étude, pour examiner leur état de santé et pour évaluer leurs habitudes de consommation de nicotine. Les procédures de dépistage comprenaient un examen physique (y compris de la cavité buccale et de l'oropharynx), des signes vitaux, un électrocardiogramme, un indice de masse corporelle (IMC), des tests de laboratoire clinique (hématologie, chimie sérique et analyse d'urine), une sérologie, des médicaments pour l'urine/la salive, l'urine/l'alcool respiratoire , dépistage de la cotinine, eCO et tests de grossesse et FSH (pour les femmes, le cas échéant). Sur demande, les sujets recevaient des conseils sur l'arrêt du tabac et les coordonnées d'un service d'aide à l'arrêt du tabac.

La visite 2 était une période de confinement de 5 jours ; les sujets qui ont terminé avec succès les procédures de dépistage et remplissaient tous les critères d'inclusion et aucun des critères d'exclusion étaient éligibles pour s'enregistrer sur le site clinique pendant la période de confinement. Les sujets se sont présentés à la clinique le jour -1 et sont restés à la clinique jusqu'au jour 4 pour l'utilisation quotidienne du produit à l'étude, l'échantillonnage de la pharmacocinétique de la nicotine, les évaluations par questionnaire subjectif, l'évaluation de la topographie des bouffées et les évaluations de la sécurité. Le jour -1, après la confirmation de l'éligibilité, les sujets ont entrepris une séance de familiarisation avec les PTH de l'étude et les questionnaires. L'équipe clinique du site a expliqué comment le Pulze HTS devait être utilisé. Les sujets ont eu l'occasion de voir les produits/dispositifs et les emballages et ont participé à un essai de produit au cours duquel ils ont consommé un bâtonnet iD, d'une saveur choisie par chaque sujet, à l'aide du Pulze HTS. Une explication de la manière dont les questionnaires devaient être administrés aux sujets a été donnée. Après la séance de familiarisation et l'achèvement des procédures d'enregistrement, les sujets ont été autorisés à fumer leurs propres cigarettes à volonté mais se sont abstenus d'utiliser tout produit contenant du tabac ou de la nicotine pendant au moins 12 h avant le début de l'utilisation contrôlée du produit. session le matin du jour 1. Le matin du jour 1, après les évaluations préalables à l'utilisation et la confirmation de l'éligibilité, les sujets ont été randomisés pour recevoir 1 des 4 séquences de produits, puis ont reçu un seul produit du produit à l'étude dans la séquence à laquelle ils avaient été randomisés. Aux jours 1 à 4, les sujets ont utilisé le produit à l'étude attribué dans des conditions contrôlées (c'est-à-dire qu'ils ont complètement utilisé un seul bâtonnet HTP consommable de tabac iD ou fumé une seule cigarette), avec des bouffées prises à des intervalles de 30 s et des bouffées d'une durée de 3 s. Des échantillons de sang pour l'évaluation de la nicotine ont été prélevés 5 minutes avant le début de l'utilisation du produit et à 2, 4, 6, 8, 10, 15, 30, 45, 60, 120 et 240 minutes après le début de l'utilisation du produit à l'étude. Des questionnaires sur les effets subjectifs ont été administrés aux sujets à des intervalles définis tout au long de la journée, et la sécurité a également été surveillée tout au long de la journée. Pour tous les sujets, les repas et les collations ont été fournis aux moments appropriés pendant le confinement sur le site de la clinique. Chaque repas et/ou collation servi sur le site était standardisé, avait une teneur et une composition caloriques similaires et était pris approximativement à la même heure chaque jour. Lorsqu'ils étaient confinés sur le site de la clinique, les sujets devaient s'abstenir de manger et de boire à l'exception de l'eau entre les repas et les collations.

Aux jours 1 à 4, après la collecte de sang pharmacocinétique de 4 h, les sujets ont commencé une séance d'utilisation du produit ad libitum de 4 h (aucune limite sur la consommation de cigarettes ou de HTP) avec le même produit à l'étude que celui utilisé pendant la séance d'utilisation contrôlée du matin. Des évaluations de la topographie des bouffées ont également été effectuées dans l'étude mais ne sont pas rapportées dans ce manuscrit, et aucun échantillon de sang n'a été prélevé au cours de cette période pour les analyses pharmacocinétiques de la nicotine. Après la fin de la séance d'utilisation ad libitum, les sujets ont été autorisés à fumer leurs propres cigarettes ad libitum jusqu'à au moins 12 h avant le début de la séance d'utilisation contrôlée du produit le matin prévue le jour suivant. Le jour 4, après l'achèvement des évaluations de l'étude, les sujets ont été autorisés à fumer leurs propres cigarettes et ont quitté la clinique après avoir rempli toutes les conditions de départ finales.

Un appel téléphonique de suivi (visite 3) a été effectué par la clinique pour tenter de contacter tous les sujets qui ont utilisé au moins un produit à l'étude (y compris les sujets qui ont mis fin à l'étude prématurément) en utilisant leurs procédures standard environ 7 jours après l'utilisation finale du produit. pour déterminer si des événements indésirables (EI) se sont produits depuis la dernière visite d'étude.

Pour déterminer les concentrations de nicotine dans le plasma sanguin pendant et après l'utilisation des produits à l'étude, des échantillons de sang (environ 4 ml) ont été prélevés à travers un cathéter veineux à demeure aux moments décrits ci-dessus. Des échantillons de sang ont été prélevés dans des tubes sous vide d'acide dipotassique éthylènediaminetétraacétique (K2EDTA) via un orifice de cathéter intraveineux et la fraction de plasma a été séparée par centrifugation et pipetage. La nicotine plasmatique a été analysée par chromatographie liquide-spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) chez Celerion Bioanalytical Services (Lincoln, Nebraska, États-Unis) en utilisant une méthode analytique validée avec des contrôles de qualité appropriés conformément aux directives de la Food and Drug Administration (FDA) pour Industrie (Titre 21 du Code des réglementations fédérales, partie 58). Le traitement des échantillons a été effectué par un non-fumeur. La limite inférieure de quantification de la nicotine plasmatique en utilisant la méthode analytique était de 0,2 ng/ml.

Les questionnaires sur l'intention d'utilisation [échelle visuelle analogique (EVA) de 100 mm], l'envie de fumer (EVA) et l'échelle d'évaluation du produit (échelle de 7 points55) ont été remplis à l'aide d'une tablette informatisée. Tous les logiciels pertinents spécifiques aux questionnaires électroniques ont été fournis par IVR Clinical Concepts (IVRCC ; Saratoga Springs, New York, États-Unis). Le questionnaire Urge to Smoke a été rempli au temps 0 (avant l'utilisation du produit) et à 4, 8, 15, 45, 60, 120 et 240 min par rapport au début de l'utilisation du produit les jours 1, 2, 3 et 4 Le questionnaire d'intention d'utilisation a été rempli 240 minutes après le début de l'utilisation du produit à l'étude les jours 1, 2, 3 et 4. Le questionnaire à 21 items de l'échelle d'évaluation de la production (PES) a été rempli 240 minutes après le début de l'étude. utilisation du produit à chacun des jours 1, 2, 3 et 4. Scores de la sous-échelle PES dans les domaines de la satisfaction (éléments 1, 2, 3 et 12), de la récompense psychologique (éléments 4, 5, 6, 7 et 8) , l'aversion (items 9, 10, 16 et 18) et le soulagement (items 11, 13, 14, 15 et inversé pour 20) ont été générés à partir des items individuels comme décrit précédemment55.

La population de sécurité comprenait tous les sujets qui avaient rempli avec succès les critères d'éligibilité après s'être enregistrés sur le site de la clinique et utilisé au moins un produit à l'étude. La population de résultats était un sous-ensemble de la population de sécurité et se composait de sujets qui utilisaient un produit à l'étude et disposaient de données évaluables sur la pharmacocinétique de la nicotine ou sur les effets subjectifs. Cette population a été utilisée dans le résumé et l'analyse de toutes les données présentées dans cet article.

Étant donné qu'il s'agit de la première étude évaluant la pharmacocinétique de la nicotine et les effets subjectifs du Pulze HTS, aucun calcul de taille d'échantillon n'a pu être effectué. Cependant, une taille d'échantillon de 24 sujets a été jugée adéquate pour atteindre les objectifs de l'étude, ce qui est conforme aux plans d'étude similaires dans la littérature46,56,68.

Des statistiques descriptives sont rapportées pour les variables continues (âge, poids, taille et IMC) et les chiffres de fréquence ont été tabulés pour les variables démographiques catégorielles (sexe, origine ethnique et race). Des statistiques descriptives sont également fournies pour les variables relatives aux antécédents de tabagisme (cigarettes fumées par jour et nombre d'années de tabagisme).

Les concentrations plasmatiques de nicotine non ajustées qui étaient inférieures à la limite de quantification (BLQ) ont été fixées à la moitié de la limite inférieure de quantification (LLOQ) pour le calcul des statistiques descriptives. Les concentrations individuelles de nicotine dans le plasma ont été ajustées pour les niveaux de nicotine de base ("baseline-adjusted") et tous les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés sur la base des concentrations ajustées. L'ajustement de la ligne de base a été effectué en soustrayant la concentration de nicotine préexistante de chaque concentration de nicotine obtenue après l'administration du produit testé au cours de cette période/jour pour chaque sujet en utilisant l'équation suivante :

où Ct est la concentration ajustée au temps t, Ct non ajusté est la concentration observée au temps t, C0 est la concentration avant utilisation du produit (−5 min), Kel = ln(2)/t½, t½ est de 2 h (taux de nicotine approximatif demi-vie), t est le temps d'échantillonnage réel depuis l'administration du produit, et t1 est le temps d'échantillonnage réel depuis le moment de l'échantillon avant utilisation du produit. Après correction pour les valeurs d'utilisation avant le produit, les valeurs négatives ont été affectées d'une valeur de zéro et toutes les autres valeurs obtenues ont été rapportées telles quelles même si ces valeurs étaient BLQ.

Le logiciel SAS® (version 9.4) a été utilisé pour la présentation et le résumé des données, y compris les statistiques descriptives, les analyses statistiques, les tableaux récapitulatifs, les graphiques et les listes de données. Des statistiques descriptives ont été générées pour les concentrations plasmatiques de nicotine et les paramètres pharmacocinétiques de la nicotine par produit à l'étude pour tous les sujets, y compris la taille de l'échantillon (n), la moyenne arithmétique (moyenne), l'écart type, le coefficient de variation (CV%), l'erreur type de la moyenne (SEM) , minimum, médiane et maximum à chaque instant nominal. De plus, la moyenne géométrique et le % CV géométrique sont fournis pour les paramètres Cmax (concentration plasmatique maximale de nicotine) et AUC (aire sous la courbe concentration plasmatique de nicotine–temps). Les profils concentration-temps moyens sont présentés sur des échelles linéaires. Les données manquantes ont été traitées comme manquantes et aucune imputation n'a été effectuée.

Un modèle linéaire à effets mixtes pour l'analyse de la variance (ANOVA) a été réalisé sur les paramètres pharmacocinétiques transformés en log naturel Cmax et AUCt après la séance d'utilisation matinale du produit à chacun des jours 1, 2, 3 et 4. Le modèle comprenait la séquence, produit et la période d'étude comme effets fixes et sujet imbriqué dans la séquence comme effet aléatoire. Les moyennes géométriques des moindres carrés (LSM) et les intervalles de confiance (IC) à 95 % sont fournis pour les paramètres pharmacocinétiques Cmax et AUCt par produit à l'étude. Les ratios LSM géométriques, les IC à 95 % des ratios LSM géométriques et les valeurs de p sont fournis pour les comparaisons de produits de Cmax et AUCt. Les comparaisons d'intérêt comprenaient chacun des produits comparés les uns aux autres. Les analyses statistiques ci-dessus ont été réalisées à l'aide de SAS® PROC MIXED.

Une analyse non paramétrique (test Wilcoxon Signed Rank) a été réalisée pour les comparaisons de Tmax (temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale de nicotine) entre chacun des produits à l'étude. La différence médiane et l'IC à 95 % de la différence sont présentés pour chaque comparaison. Les IC ont été construits à l'aide des moyennes de Walsh et du quantile approprié de la statistique Wilcoxon Signed Rank Test.

Les paramètres dérivés Emax (réduction maximale de l'envie de fumer), TEmax (temps de la réduction maximale de l'envie de fumer) et AUEC0–240 (aire sous la courbe temps-effet entre le temps zéro et 240 min), sont répertoriés par sujet et résumées par produit à l'aide de statistiques descriptives, y compris n, moyenne, SD, CV %, SEM, minimum, Q1, médiane, Q3, maximum et IC à 95 %. Un modèle linéaire à effets mixtes pour l'ANOVA a été utilisé pour comparer les paramètres d'envie de fumer sans transformation de données ; le modèle mixte comprend la séquence de produits, la période et le produit en tant qu'effets fixes et le sujet imbriqué dans la séquence de produits en tant qu'effet aléatoire. Le LSM et les IC à 95 % sont fournis pour le sous-produit Emax et AUEC0–240. La différence LSM, les IC à 95 % de la différence LSM et les valeurs de p sont fournis pour les comparaisons de produits pour Emax et AUEC0–240. Les comparaisons d'intérêt comprenaient chacun des produits comparés les uns aux autres.

Des statistiques descriptives pour les scores composites (satisfaction, récompense psychologique, aversion et soulagement) et individuels (facilité d'utilisation, confort d'utilisation en public et problèmes de dépendance) du facteur PES55 sont fournies par produit.

Les statistiques descriptives du score brut de l'EVA et du score bipolaire sont résumées.

L'innocuité a été surveillée par un examen physique (axé sur les symptômes), des mesures des signes vitaux, des électrocardiogrammes et des tests de laboratoire clinique (chimie sérique, hématologie et analyse d'urine). Des informations sur les événements indésirables (EI) ont également été recueillies tout au long de l'étude. Les EI [y compris les EI graves (EIG)] ont été enregistrés depuis le début du premier produit utilisé jusqu'à l'appel téléphonique de fin d'étude. La gravité/l'intensité ont été classées comme légères, modérées ou sévères, et les EI ont également été évalués comme improbables, possiblement ou probablement liés au produit à l'étude par l'investigateur.

Les ensembles de données générés pendant et/ou analysés pendant l'étude en cours sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

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Les auteurs tiennent à remercier Celerion (Belfast, Royaume-Uni) pour avoir mené l'étude et le comité de lecture interne d'Imperial Brands PLC pour leur examen critique du manuscrit.

ICON PLC, South County Business Park, Leopardstown, Dublin 18, Irlande

Simon McDermott

Imperial Brands PLC, 121 Winterstoke Road, Bristol, BS3 2LL, Royaume-Uni

Kerstin Reichmann, Elizabeth Mason et Grant O'Connell

Et qu'est-ce qui se passerait si? Consulting Ltd, The Crispin, Burr Street, Harwell, OX11 0DT, Royaume-Uni

Ian M. Fearon

Reemtsma Cigarettenfabriken GmbH, Max-Born-Strasse 4, 22761, Hambourg, Allemagne

Thomas Nahdé

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S.Mc.D., TN, KR, EM et G.O'.C. conçu et supervisé la conduite de l'étude et des analyses/rapports de données. L'IMF a interprété et contextualisé les données et rédigé le manuscrit. Tous les auteurs ont examiné le manuscrit.

Correspondance à Thomas Nahde.

Cette étude a été financée par Imperial Brands PLC, le fabricant du système de tabac chauffé Pulze examiné dans cette étude. SMcD, TN, EM, KR et GO'C étaient des employés d'Imperial Brands PLC au moment où l'étude a été conçue et réalisée, et détiennent des actions d'Imperial Brands PLC. IMF est un consultant indépendant auprès des fabricants de cigarettes électroniques/produits du tabac, y compris Imperial Brands PLC, pour fournir un soutien scientifique aux études cliniques et comportementales et un soutien réglementaire général. L'IMF est également membre du conseil consultatif scientifique de Qnovia, LLC. Le FMI détient des parts dans British American Tobacco.

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Réimpressions et autorisations

McDermott, S., Reichmann, K., Mason, E. et al. Une évaluation de la pharmacocinétique de la nicotine et des effets subjectifs du système de tabac chauffé par pulsation par rapport aux cigarettes. Sci Rep 13, 9037 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-36259-1

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Reçu : 02 décembre 2022

Accepté : 31 mai 2023

Publié: 03 juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-36259-1

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